Pokemon Sun und Mond beginnt mit einem Film über eine Figur namens Lillie und ihr Pokémon, einen Kosmog mit dem Spitznamen Nebby. Sie versucht, vor Wachen zu fliehen, und das Pokémon benutzt einen hellen Blitz, der eine Art Explosion erzeugt, während es sich in ihrer Tasche versteckt. Das Spiel wechselt zu der Spielerfigur, die in Alola auf der Insel Melemele ankommt, wo sie Professor Kukui und seinem jungen Kumpel Hau vorgestellt wird.
Der Spielercharakter trifft schließlich auf Lillie, deren Cosmog auf einer Brücke angegriffen wird. Dem Spieler gelingt es, den Cosmog zu retten, aber die Brücke bricht und ein legendäres Pokémon namens Tapu Koko kommt ihm zu Hilfe. Dies versetzt den Spielercharakter in ein Schicksal voller Größe und er erhält eines von drei Starter-Pokémon sowie die Aufgabe, sieben Prüfungen auf den vier Inseln von Alola zu absolvieren, darunter Melemele, Akala Island, Poni Island und Ula'Ula Island .
Während der Reise wird der Spielercharakter mit Hau und Lillie interagieren und unterwegs gegen verschiedene Schläger und Diebe von Team Skull kämpfen. Während der Reisen beginnt der Spielercharakter die Geheimnisse von Alola zu verstehen und zu erfahren, dass es statt traditioneller Arenakämpfe sieben Prüfungen auf den vier Inseln gibt. Wer alle Prüfungen abschließt und das Totem-Pokémon besiegt, nachdem er es beschworen hat, muss sich dann den Elite-Vier stellen, um zu versuchen, der Großmeister-Pokémon-Trainer von Alola zu werden. Der Spielercharakter erhält von den Trainern Z-Power-Kristalle, um stark genug zu werden, um gegen das Totem-Pokémon zu kämpfen und möglicherweise sogar gegen den Wächter der Insel, Tapu Koko, anzutreten.
Unterwegs stellt sich heraus, dass Lillie bei Professor Kukui bleibt, bis sie wieder auf die Beine kommt. Sowohl sie als auch der Cosmog wurden bewusstlos an einem Strand in Alola gefunden und der Professor und seine Frau nahmen Lillie und den Cosmog auf, um sie wieder gesund zu pflegen.
Lillie will dem Cosmog helfen, in seine Heimat zurückzukehren. Dies führt sie, den Spielercharakter und Hau zu einer geheimen Insel zwischen den vier Hauptinseln namens Ätherparadies, wo sich herausstellt, dass es spezielle Pokémon namens Ultra Beasts aus anderen Dimensionen gibt. Die Forschungseinrichtung untersucht diese Bestien und die Portale, die zu ihnen führen, um die Ultrabestien besser zu verstehen.
Als sie schließlich auf der Insel Ula'Ula landen, erfahren sie, dass Solgaleo und Lunala einst erbittert um die Alola-Inseln gekämpft haben, nachdem Solgaleo die Menschen terrorisiert hatte. Lunala kam zur Rettung und schließlich hatten sie einen Erben in Form von Cosmog.
Guzma, der Anführer von Team Skull, versucht, Kukuis Bestreben, auf Alola eine Pokémon-Liga aufzubauen, zu untergraben, doch der Professor nutzt die Spielerfigur, um gegen Guzma zu kämpfen und ihn vor seinen Freunden zu demütigen. Nach dem Kampf warnt Gladion, ein Emo-Mitglied von Team Skull, Hau und den Spielercharakter, dass sie Cosmog vor Team Skull und anderen schützen müssen, die versuchen, es in die Hände zu bekommen, weil es die Fähigkeit hat, legendäre Monster zu beschwören. Dies führt dazu, dass der Spielercharakter den Kampf zur Heimatbasis von Team Skull führt, um sie ein für alle Mal zu zerstören.
Doch während der Spielercharakter in seiner Heimatbasis gegen Team Skull kämpft, nimmt ein anderes Mitglied namens Plumeria Lillie und Cosmog gefangen. Gladion führt die Gruppe ins Ätherparadies, um Lillie und Cosmog zu retten.
Sie erfahren, dass Cosmog angeblich ein Ultra-Biest aus einer anderen Dimension namens Ultra Space ist und dass der Cosmog unter Zwang Ultra-Wurmlöcher in neue Dimensionen öffnen kann. Das Ätherparadies versucht, Cosmog zu zerstören, um damit Dimensionen zu ihrem eigenen Vorteil zu öffnen.
Der Spielercharakter und Hau erreichen schließlich das Hauptbüro, wo sie entdecken, dass Lillie die Tochter von Lusamine ist, dem Oberhaupt des Ätherparadieses. Lillie versuchte, Cosmog aus dem Zentrum zu retten, nachdem es eines Nachts während eines Meteoritensturms gefangen genommen worden war.
Lusamine verrät, dass Gladion ihr Sohn und Lillie Gladions Bruder ist. Sie plant, mit Cosmog das Ultra-Wurmloch zu öffnen, das Ultra-Biest in die Welt zu lassen und Alola zu verwüsten. Sie plant, Cosmog dabei sterben zu lassen.
Während des Poni-Island-Prozesses wagen sich die Spielerfigur und Lillie schließlich an die Spitze des Schreins, wo sie mit der Sonnen- und Mondflöte das große legendäre Pokémon beschwören. Cosmog kommt aus Lillies Rucksack und entwickelt sich entweder zu Solgaleo oder Lunala.
Nebby, jetzt ein legendäres Pokémon, nimmt die Spielerfigur und Lillie mit in den Ultraraum, um ihre Mutter zu finden, die sich während der Öffnung des Wurmlochs schließlich in die Ebene der Ultrabestien teleportiert hat.
Sie finden schließlich Lusamine, die sich mit Nihilego verschmilzt, um eine Ultra-Tentakel-Bossin zu werden, aber zum Glück versucht sie nicht, ihre Tochter zu vergewaltigen.
Nachdem sie Lusamines letzte Form besiegt haben, verlassen sie den Ultraraum und verschließen die Ultrawurmlöcher, wodurch Alola vor der völligen Zerstörung gerettet wird. Der Spielercharakter hat die Möglichkeit, gegen Nebby zu kämpfen und sein Zuhälter zu werden. Nach dem Kampf gegen die Ultra Beasts, der Gefangennahme von Nebby und der Unterwerfung von Lusamine geht die Reise zum Grand Champion weiter.
Die letzte Herausforderung in Pokemon Sun und Mond findet auf Mount Lanakila statt, wo der Grand Champion gekrönt wird, nachdem er die Elite Four besiegt hat, die aus früheren Prüfungsteilnehmern wie Olivia, Aceroyal, Kahilia und Hula besteht. In der Endschlacht wird Alola zum allerersten Pokémon-Liga-Grand-Champion gekrönt und versucht, die Region anzuerkennen, damit sie schließlich Pokémon-Weltmeister werden können. In diesem letzten Kampf treten die Spieler in einem erbitterten Kampf gegen Professor Kukui an, um der erste Alola-Großmeister überhaupt zu werden.
Anschließend feiern sie ein großes Fest, doch Lillie und die Spielerfigur schleichen sich zum Schrein, zu dem sie ursprünglich zu Beginn des Spiels mit Nebby gegangen war. Sie gehen zum Schrein, um Tapu Koko zu entdecken und liefern sich einen letzten Kampf mit dem großen Wächter der Alola-Inseln. Spieler haben die Möglichkeit, das Pokémon erfolgreich zu fangen.
Lillie beschließt schließlich, aufzubrechen, um sich um ihre bettlägerige Mutter Lusamine zu kümmern. Hau verspricht, ihr zu schreiben, und als der Abspann läuft, kehrt die Spielerfigur zu ihrer Mutter zurück.
